学院：基础医学院
姓名：孙金鹏
性别：男
职称：教授
学科名称：生物化学与分子生物学、医学基础药理学
专业领域：膜受体与药物靶点
联系方式：基础医学院6406室
Email：sunjinpeng@sdu.edu.cn
- 个人简介
- 主讲课程
- 科研项目
- 代表性成果
学习与工作经历：
学历经历
1993年-1998年，中国科学技术大学 生命科学院，学士
1998年-2001年，中国科学技术大学 生命科学院，硕士
2001年-2007年，阿尔伯特·爱因斯坦医学院/Albert Einstein College of Medicine 博士，导师，张仲寅（Zhong-yin, Zhang）
2007年-2011年，杜克大学/Duke University 博士后 导师 Robert j. Lefkowitz; James B. 杜克大学药物及生物化学教授，美国科学院院士，邵逸夫奖获得者2007， HHMI，2012诺贝尔奖获得者。
工作经历
2011年1月至今，山东大学生化与分子生物学系，教授，博士生导师，齐鲁青年学者。
2016年12月至今，山东大学基础医学院，生化与分子生物学系 教授，系主任。
2021年5月至今，山东大学高等医学研究院，常务副院长。
研究方向：
孙金鹏教授长期从事G蛋白偶联膜受体（GPCR）的脱孤，配体发现，功能多样性的细胞机制以及偏好性药物发展的研究，发现了多种GPCR的内源性配体，发展了Arrestin所介导的GPCR偏向性信号转导的药理学理论，并开发了系列偏向性干预策略。孙金鹏教授2018年入选国家杰青，GPCR相关工作以通讯作者（含共）在Nature（5篇），Cell（1篇），Cell Metabolism，Nat Chem Biol，Cell Research（2篇），PNAS（3篇），Nat Commun（6篇）等知名杂志发表60余篇，其中24篇通讯作者文章影响因子大于10，7篇通讯文章被Faculty1000专门推荐，6篇通讯获得杂志的专题评述，3篇通讯文章被选为杂志封面。多项研究受到广泛的国际关注。
(一)、发现了一系列类固醇激素的膜受体，改变了学术界对类固醇作用机制的认知，填补了教科书中的空白。
类固醇激素通过核受体发挥长时程的生理调节作用是教科书的经典理论，但很多类固醇激素有非核受体的快速作用，是教科书中悬而未解的疑云。糖皮质激素是重要的临床一线抗炎用药，在治疗类风湿性关节炎，哮喘，肾病和皮肤类疾病中广泛应用，其发现和对风湿性疾病的治疗获得1950年诺贝尔奖。神经生理学家陈宜张先生（中科院院士）在20世纪的80年代即发现糖皮质激素能够在2分钟内使豚鼠神经节神经元（ganglion neurons）发生膜电位超极化，也能在PC12细胞中快速的抑制nicotine引起的钙离子流。这提示我们，生物体内可能存在介导糖皮质激素快速作用的膜受体。延续此重要发现，国际上的科学家进一步的研究提示这个膜受体可能具有G蛋白偶联活性，所以可能是GPCR，但多年来该膜受体一直未能明确。孙金鹏教授在和山东大学易凡教授合作进行肾脏中黏附类GPCR的功能研究时，发现了GPR97在急性肾损伤中促炎并加重肾损伤（J Am Soc Nephrol. 2018; 29:1475-1489）。为进一步阐明GPR97的促炎机制，孙金鹏教授带领团队对GPR97的潜在配体进行了筛选，发现糖皮质激素是GPR97的内源性配体，其亲和力约为1纳摩尔。此研究为消除糖皮质激素的临床副作用奠定了重要的理论基础（Nature, 2021a; 589: 620-626, 高被引论文）。孙金鹏教授继而率领团队又发现了孕酮的膜受体GPR126（PNAS, 2022; 119: e2117004119）和DHEA的膜受体GPR64，并明确了一系列黏附类受体与不同内源性类固醇激素配对作用规律。这一系列研究具有广泛的影响，说明黏附类受体可能有相当一部分成员都可以感知内源性的固醇类激素。而固醇类激素除了核受体外，也有许多会通过膜受体起作用。
（二）、提出了GPCR-arrestin偏好性途径的一系列工作模型，为靶向GPCR的Arrestin偏好性途径开发药物奠定了重要的理论基础。
近十几年来，开发具有选择性G蛋白或者Arrestin活力的偏好性GPCR药物，有可能消除一些传统激动剂带来的副作用并具有更好的治疗效果，是目前药物开发的热点。然而GPCR偏好性信号转导的机制尚不明确。孙金鹏教授从 GPCR 启动 Arrestin 的偏好性途径入手，系统性地揭示了GPCR通过Arrestin行使多种功能的信号转导机制和规律，创新性地提出了GPCR磷酸化编码的“笛子模型”，发现（1）GPCR的磷酸化编码花样可以与Arrestin蛋白凹沟中的10个磷酸化结合位点特异性结合，就像手指按在笛子的孔上，理论上可以产生上千种不同的构型，对应多种功能组合（Nat Commun. 2015;6:8202）；（2）发现受体可以通过磷酸化编码来介导许多 GPCR 与下游包含 SH3 结构域信号转导蛋白之间的功能性偶联，进而提出了脯氨酸码头分选理论（Nat Chem Biol. 2018;14(9):876-886）；（3）应用基因密码子扩展技术以及新型硅探针，发现了配体指导的受体七次跨膜核心对Arrestin构型与功能的指导作用，是笛子模型的重要补充（Nat Commun. 2020;11(1):4857）；延续笛子模型，发现了受体磷酸化编码过程中重要的时序作用（Nat Commun. 2021; 12(1): 2396）；此外，孙金鹏教授还利用Se-click标记方法，实现了Arrestin在磷酸化受体作用下的单分子动态表征（Chem Sci. 2021;12(26):9114-9123）以及建立了ERK-arrestin-受体的组装机制（PNAS. 2021;118(37):e2026491118）。孙金鹏教授提出的笛子模型，多聚脯氨酸码头分选和7次跨膜核心别构调控等理论可以部分解释受体如何通过有限的效应分子，来精确指导多种信号转导——这一 GPCR 领域多年悬而未决的科学问题，为GPCR的偏向性药物开发奠定了理论基础。
（三）、解析了GPCR感知痒觉，力学以及多种配体的编码机制。
1. 孙金鹏教授解析了GPCR对人类最基本的两种感觉，痒觉和力的感知机制。
人类为了更好的适应周围环境，进化出包括听觉，视觉，嗅觉，触觉，味觉，痛觉，机械力，痒觉等多种感觉系统。感觉是人类感知外界的基本反应，也是生物体与外界交流及自我保护的基础，因此关于感觉系统的探索一直是科学家们的研究热点，其中关于视觉的视杆色素和受体的电镜研究获得了1967和2017年诺贝尔奖，关于嗅觉受体的研究获得了2004年诺贝尔奖，关于温度和压力受体的研究获得了2021年诺贝尔奖。
痒觉的感知机制研究相对视觉和痛觉等研究起步较晚。早期的研究认为痒觉和痛觉是由同一类受体及神经元介导。随着研究的深入，这种理论遇到越来越多的挑战。有趣的是，动物进化出现四肢后，伴随着抓挠行为产生了一类专门感知痒觉的GPCR，称为Mas-related G protein coupled receptors（MRGPRs）。其中的重要成员MRGPRX2可以感知包括聚阳离子化合物和分泌素等多种内源及外源物质，引发肥大细胞脱颗粒反应，进而引起非组胺能的过敏反应。虽然瘙痒可以引发抓挠行为，对机体起到防御保护作用，但痒觉受体过度激活会导致多种疾病的发生，如红人综合症（red man syndrome）可直接危及生命。另外，许多美国药监局（FDA）批准的药物如利拉鲁肽、恩夫韦肽、亮丙瑞林等都可以通过激活MRGPRX2引发瘙痒等严重的副作用。因此从分子层面解析痒觉感知的机制及靶向该受体的新药研发具有重大意义。孙金鹏教授带领团队利用生化、细胞实验结合单颗粒冷冻电镜技术解析了痒觉的感知机制。孙金鹏教授首先发现这类受体有着较浅的配体结合口袋，这种较浅的结合模式以及N端及胞外环的可塑性造就了痒觉受体配体的多样性；其次发现MRGPRX2 识别不同配体的通用机制，受体上有两个酸性口袋可以识别化合物上正电荷的碱性基团；孙金鹏教授通过生化实验发现能够激活该受体的小分子有着共同的特征：两个带正电荷的原子之间隔了8-10个碳原子，空间距离大约是13Å左右。孙金鹏教授发现受体可以识别短肽类配体的一个通用基序，这为临床开发避免瘙痒等副作用的药物提供了理论依据；另外孙金鹏教授还发现了痒觉受体特有的激活方式，扩展了人们对GPCR激活机制的认识。这些研究系统的揭示了痒觉感知的分子机制，为靶向痒觉受体的药物开发提供理论及结构基础（Nature. 2021;600(7887):164-169）。孙金鹏教授解析痒觉受体感知机制的研究获得了受体领域专家的高度评价，其中GPCR领域专家、印度科学院院士Arun Shukla在Nat Chem Biol杂志发表题为“Scratching the itch with cryo-EM”的专题评述，认为该研究揭示了GPCR配体识别和激活机制中的多样性，此研究为靶向MRGPRX设计抗痒和抗过敏药物奠定了充分的基础，该研究必将促进针对MRGPRs的新型药物开发（Nat Chem Biol. 2022;18(3):242-243）。该研究还获得了MRGPRX家族发现人董欣中教授得高度评价，董欣中教授在Trends in Pharmacological Sciences杂志题为“Scratching the surface of itch receptors”专题评述，认为孙金鹏教授揭示了痒觉受体识别多种配体的机制以及独特的激活模式，阐明了痒感觉的重要机制，完美地解决了该领域多年以来的困惑，这项研究无疑为瘙痒的治疗提供了广阔的发展前景（Trends Pharmacol Sci. 2022;43(3):168-170）。
“力”作为周围环境的重要组成部分，对细胞重塑有重要的作用。生命体对力的感知非常重要。机械力刺激驱动许多生理过程，包括触觉、痛觉和听觉等。机械力作用于膜受体离子通道的机制目前已得到部分解析，并获得了2021年的诺贝尔奖。有意思的是，GPCR作为另一大类膜受体也能感知机械力。作为黏附类受体GPCR家族的成员，往往因为其巨大的胞外端和GAIN结构域，可以感知机械力。然而黏附类受体感知机械力后如何激活受体进行信号转导目前还不清楚。孙金鹏教授以黏附受体GPR133和GPR114作为模型进行功能和结构的分析，用实验证明了受体感知机械力后通过Stachel序列激活受体，并进一步确定了Stachel中的5个疏水氨基酸组成的保守HIM（Fss-03xφφφxφss-09）在Stachel序列与受体相互作用中起着核心作用，并据此机制发展了黏附类受体通用多肽激动剂和拮抗剂（Nature. 2022;604(7907):763-770; Nature. 2022;604(7907):771-778）。
2. 胆汁酸是一类由肝细胞产生并由胆管分泌到肠道的两亲性代谢产物，天然胆汁酸种类非常多，是重要的体内肝肠轴代谢荷尔蒙。多种胆汁酸通过作用于胆汁酸核受体FXR以及胆汁酸膜受体GPBAR在代谢、免疫、癌症发挥着重要作用。其中，GPBAR的基因异常与多种疾病密切相关。当前，胆汁酸及其受体为核心的肝脏-胆汁酸-肠道菌群信号转导轴，已是生物医学研究的热点之一。然而，GPBAR如何识别不同胆汁酸并介导不同生理功能以及胆汁酸受体激活的机制尚不清楚。孙金鹏教授带领团队解析了GPBAR识别不同天然配体的指纹图谱；发现了GPBAR在TM3-5附近存在配体第二个结合口袋，并利用生化实验证明具有12-OH的胆汁酸才可以结合在该位点上，别构调控胆汁酸受体激活的过程。这为理解胆汁酸如何作用于其膜受体，以及发展和开发别构位点的小分子药物提供理论基础；明确提出了GPBAR不同于经典的受体激活机制与分子开关。这些发现不仅揭示了GPBAR参与胆汁酸识别和其别构效应的独特结构特征，而且阐明了GPCR新的激活及相互作用机制。这些原创性研究为深入理解胆汁酸在肝肠轴的作用机理及针对于胆汁酸受体的药物设计提供了理论依据（Nature. 2020;587(7834):499-504）。
此外，孙金鹏教授还和邵振华教授以及合作者揭示了“快乐荷尔蒙”多巴胺受体识别内源性多巴胺的分子机制，发现多巴胺受体不同亚型的配体“正构结合口袋”（OBP）通用的极性网络是导致配体选择性低的主要原因，靶向受体“延伸结合口袋”（EBP）参与底物识别的保守基序可以实现选择性配体的开发；明确了DRD1跨膜区域存在正向别构调节位点，可用于靶向发展别构调节分子；发现DRD1第五个跨膜螺旋上的保守基序（A5.65xxQ5.68I5.69）和第二个胞内环上的FICL2是决定Gs蛋白亚型偶联关键因素，在一定程度上解释了决定多巴胺受体D1类和D2类成员对不同G蛋白亚型选择性的机制。孙金鹏教授的研究详细阐述了多巴胺受体在配体识别和选择、受体激活、别构调节、G蛋白亚型选择性方面的分子机制，为靶向药物的开发奠定了坚实的基础（Cell. 2021;184(4):943-956）。该研究作为封面发表在Cell杂志上，被Nature Reviews Drug Discovery高级编辑Sarah Crunkhorn以简讯形式报道和推荐（Nat Rev Drug Discov. 2021;20(3):178；同时文章被生物物理学家施蕴渝院士在Faculty Opinions推荐和评价，认为我们的研究揭示了多巴胺受体底物识别和激活机制，为靶向药物的开发提供了基础。此外，美国NIH药理学家David R Sibley教授在Signal Transduct Target Ther杂志发表了题为“Novel Cryo-EM structures of D1 dopamine receptor unlock its therapeutic potential”的专题评述（Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):205）。
（四）、发现了主动脉瘤中重要的配体-受体信号通路，发现了胰岛素分泌过程中重要的刹车机制。
配体-受体环路在生理过程中发挥重要作用，发现膜受体的内源性配体并解析其识别机制，有望为重大疾病的治疗提供全新靶点和干预策略。腹主动脉瘤是一种高致死率的心血管疾病，目前尚缺乏临床治疗手段。孙金鹏教授发现软骨寡聚基质蛋白是血管紧张素受体AT1R的内源偏好性别构拮抗剂，腹主动脉瘤患者血浆中软骨寡聚基质蛋白水平显著下降，伴随腹主动脉瘤患病风险的显著增加，机制研究发现软骨寡聚基质蛋白通过选择性拮抗AT1R下游βarr2信号通路抑制腹主动脉瘤发生，该研究成果为腹主动脉瘤的治疗提供了新的思路（Cell Research. 2021;31(7):773-790）。此工作发表后获得了Cell Research杂志的专题评论，GPCR药理学领域著名专家、美国天普大学的Douglas Tilley教授在同期Cell Research杂志上发表了题为“Self-made allostery: endogenous COMP antagonizes pathologic AT1AR signaling”的专题评述，认为申请人的工作“是一项令人兴奋的研究”，不仅通过对AT1R的别构调控可以抑制腹主动脉瘤的病程进展，还揭示了GPCR的天然的别构配体可能广泛存在（Cell Research. 2021;31(7):730-731）。胰岛β细胞衰竭和退分化与糖尿病的发生密切相关，而β细胞是否存在胰岛素的质控体系以调节胰岛稳态仍是未解之谜。孙金鹏教授创新性地发现了胰岛β细胞中的孤儿嗅觉受体OLFR109可以识别变性胰岛素和胰岛素多肽InsB:9-23，抑制胰岛素分泌，触发“刹车机制”以实现对胰岛素质量的监控。InsB:9-23刺激OLFR109同时启动胰岛β细胞-巨噬细胞环路从而促进胰岛驻留巨噬细胞增殖，损害胰岛稳态。孙金鹏教授在此研究基础上设计并开发了靶向OLFR109的pepducin拮抗剂o109i2-2，能显著改善糖尿病和肥胖小鼠的葡萄糖代谢障碍以及炎症，该研究成果揭示了β细胞中胰岛素的质控体系和作用机制，为糖尿病的早期监测和干预提供了新的靶点，具有重要的临床转化价值（Cell Metabolism. 2022;34(2):240-255）。德国著名糖尿病专家Kathrin Maedler教授在OLFR109工作发表的同期Cell Metabolism杂志上针对嗅觉受体OLFR109感知胰岛素短肽及变性胰岛素调控葡萄糖代谢的研究工作做了题为“How β cells can smell insulin fragments”的专题评述，认为胰岛β细胞OLFR109的鉴定及其内源性配体insB:9-23的发现对理解胰岛刹车机制和加深糖尿病病程的理解具有重要意义（Cell Metabolism. 2022;34(2):189-191）。Science Signaling杂志也对OLFR109的工作进行了特别推荐（Sci Signal. 2022;15(722):eabo6724）。
学术/社会兼职：
孙金鹏教授目前担任中国生理与病理学会理事，生理与病理协会青年委员会副主任委员，受体与离子通道专业委员会副主任委员；肾脏药理学会副主任委员，生化与分子药理学会副主任委员，脂质与脂蛋白委员会委员；中国干细胞生理专业委员会委员，中国听觉与听觉障碍专业委员会委员等。担任教育部长江学者，教育部博士点基金评委；教育部科技奖励评委；博士后基金评委；国家自然科学基金面上，重点，国际合作，杰青，优青一审，二审评委。
获奖荣誉：
中国生物化学与分子生物学会第十一次（2014）“青年科学家论坛”一等奖
山东省高等学校优秀科研成果奖 （2015）普通本科自然科学类 一等奖
谈家桢生命科学创新奖 （2022）